2019年，生物進展賦予人類“超能力”
本報記者 張佳星
站在12月的門檻上，2019年即將此去不回，不舍之余，回望是為了更好地前行。
對于生物科技的理解，大多數(shù)人或開始于、或還停留在人類基因組計劃(HGP)對人類基因組的破譯，迎面到來的2020年，正是這個計劃啟動的30周年。
HGP是人們能探究生命在大分子層面究竟發(fā)生了什么的早期，HGP之后的30年，人們掌握的生物科技從“鉆木取火”階段大步邁進聲、光、電、磁、核等互相協(xié)作、驗證的“超能力”。
生命之書中，千奇百怪的分子、百轉(zhuǎn)千回的機關(guān)、錯綜復(fù)雜的機制……先是一點一點勾畫，后又成片成片展現(xiàn)，最精巧又妙不可言的機器轟鳴從推測、間接證明到能夠直接呈現(xiàn)在人類的視野中。
同時，人類獲得越來越大的能量，細微至單個堿基、單個功能基團的編輯，宏大至一個生命的人工再造……
盡管如此，學(xué)界卻給出了“變化不大”的評語。12月19日，在中國最高醫(yī)學(xué)學(xué)府中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院的“由心講堂”上，中國工程院院士、北京大學(xué)第三醫(yī)院院長喬杰說，今年是《自然·醫(yī)學(xué)》雜志創(chuàng)刊25年，受邀表達對25年來生物科技進展的看法時，科學(xué)家們紛紛表示：25年太短暫、變化不大；精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)還在途中……
已知越多，無知的邊界越大。從這個角度看，對于生物科技進展的評價也是一個哲學(xué)問題。
1
追問生命的最初人類胚胎著床過程首次被解析
每個細胞其實有著不同的基因組，即便是來自同一個人。
隨著單細胞測序技術(shù)的成熟和精度越來越高，科學(xué)家們最在意的無疑是人類生命起源時，1顆受精卵“從哪里來”“到哪里去”。
8月22日，《自然》雜志登載了北京大學(xué)湯富酬與喬杰聯(lián)合團隊研究的最新突破，他們通過體外模擬人工受精卵著床，利用高精度單細胞測序技術(shù)，在人類歷史上首次解析人類胚胎著床過程。團隊對6—12天胚胎細胞群中的所有單細胞一一詳解，進行轉(zhuǎn)錄組和DNA甲基化組動態(tài)變化過程的重構(gòu)，再現(xiàn)了人類胚胎著床過程中細胞里發(fā)生的“故事”，為每個細胞“做記錄”，并匯集成對生命最初調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的理解。
12天之后又會發(fā)生什么？由于倫理的限制，體外培養(yǎng)人類胚胎不得超過14天，科學(xué)家轉(zhuǎn)而用與人相近的非人靈長類動物進一步研究。
借助深耕多年建立的非人靈長類動物胚胎體外培養(yǎng)系統(tǒng)，中國科學(xué)院動物研究所等單位的研究人員將受精卵的研究推進至受精后20天，體外重現(xiàn)非人靈長類動物胚胎原腸運動。
研究發(fā)現(xiàn)，在體外培養(yǎng)胚胎發(fā)育的第12—16天還能觀察到原始生殖細胞，這些特征是之前人類胚胎體外培養(yǎng)所未觀察到的。結(jié)合單細胞轉(zhuǎn)錄組測序分析，這項研究第一次提供了靈長類動物早期胚胎發(fā)育中羊膜細胞的基因表達特征，并重新定義了靈長類動物早期胚胎多種細胞類型。研究發(fā)表在10月31日的《科學(xué)》雜志上。
相較而言，嚙齒類動物生命的最初不會受困于材料的獲得。8月8日，《自然》雜志發(fā)表中科院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心(生化與細胞所)景乃禾等多位科學(xué)家成功繪制的小鼠早期胚胎發(fā)育過程中同時包含時間、空間信息的高精度細胞“成長軌跡”三維立體圖，發(fā)現(xiàn)一部分內(nèi)胚層細胞極有可能“越過”上胚層直接來自于原始內(nèi)胚層，原本被認為沿不同分化路徑而來的中胚層和外胚層細胞，則可能有著共同的“前身”。
專家點評：
精細的繪制會傳遞更多的信息，比如卵細胞和精子的交互次數(shù)不同，決定了生殖過程中，生殖細胞出現(xiàn)異常的概率不同，能夠讓人們分析真正會影響到下一代的遺傳信息，從而指引診斷和治療。
——中國工程院院士喬杰
2
從頭再造一個生命國家合成生物技術(shù)創(chuàng)新中心開建
11月11日，科技部通過官網(wǎng)宣布，原則同意《國家合成生物技術(shù)創(chuàng)新中心建設(shè)方案》。中心由中科院天津工業(yè)生物所牽頭建設(shè)，目標(biāo)是突破我國醫(yī)藥、食品、石化等領(lǐng)域產(chǎn)業(yè)技術(shù)瓶頸，搶占全球生物技術(shù)與產(chǎn)業(yè)發(fā)展制高點，推動社會綠色可持續(xù)發(fā)展。
人才引進和梯隊建設(shè)無疑是合成生物學(xué)落地起步的“先頭部隊”。12月16日，中國科學(xué)院天津工業(yè)生物技術(shù)研究所發(fā)布招聘信息，其體外合成生物學(xué)中心招聘2名博士后。
而要實現(xiàn)“重點突破工業(yè)酶和核心菌種自主構(gòu)建和工程化應(yīng)用的技術(shù)瓶頸制約，引領(lǐng)構(gòu)建未來生物制造新的技術(shù)路徑”的目標(biāo)，急需原創(chuàng)性基礎(chǔ)研究。
2018年，我國科學(xué)家團隊在酵母再造領(lǐng)域發(fā)表了多篇突破性論文。對于酵母等生物的染色體將能夠基于預(yù)設(shè)目的進行調(diào)整，既不影響它們的生命進程，還能高效地實現(xiàn)目標(biāo)。今年的藥明康德生命化學(xué)研究獎杰出成就獎頒發(fā)給了天津大學(xué)副校長元英進。他的團隊不僅精準(zhǔn)控制合成型單倍體和二倍體酵母基因組重排，還能創(chuàng)造單條融合染色體酵母。
通過“與門”開關(guān)的設(shè)計，結(jié)合酵母細胞生活史開發(fā)多輪迭代基因組重排技術(shù)，經(jīng)過5輪迭代重排，實驗證明可以使細胞工廠產(chǎn)品的胡蘿卜素產(chǎn)量提升38.8倍。相關(guān)技術(shù)可大幅加速生產(chǎn)菌株的快速進化，解析基因組結(jié)構(gòu)變異與功能發(fā)現(xiàn)之間的關(guān)系，提升能源醫(yī)藥化學(xué)品的生產(chǎn)合成。
專家點評：
我們對合成生物學(xué)的探索將不僅僅是人工基因組的化學(xué)合成再造，還將向著自動化和智能化邁進。最近，我們已經(jīng)使用合成DNA成功存儲了一段視頻，也成功地讀取了其中的信息。未來，合成DNA作為信息存儲和讀取的介質(zhì)將給更多交叉學(xué)科帶來發(fā)展的契機，提供研究拓展的靈感和方向。
——天津大學(xué)副校長元英進
3
草地貪夜蛾入侵我國全基因組測序響應(yīng)突發(fā)事件
2019年1月，草地貪夜蛾由東南亞侵入我國云南、廣西，200余萬畝糧食產(chǎn)區(qū)受害。草地貪夜蛾繁殖能力是一般害蟲的2—5倍，遷移能力極強，一晚能飛100公里……
情勢所迫，與它的斗爭，必然包括時間戰(zhàn)。為了避免糧食生產(chǎn)安全遭到危害，需要通過基因組學(xué)等加深對該物種的認識，從根源上進行防治。
草地貪夜蛾的入侵使得全基因組測序要能跟上突發(fā)事件的緊張節(jié)奏。
這是一場與物種繁衍入侵競速的戰(zhàn)斗。據(jù)介紹，國內(nèi)多個單位共同成立研究小組從5月21日接到任務(wù)指令2個小時后，確定了項目實施方案和樣本來源。次日，他們在廣州采到了樣本，同時來自云南的樣本送達深圳，當(dāng)天就著手DNA提取等工作；第5天，實現(xiàn)單管長片段全基因組測序數(shù)據(jù)下機、5K大片段和WGS上機測序以及轉(zhuǎn)錄組上機；第10天，完成了物種鑒定和第一版雌雄兩個基因組組裝；第15天，轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)下機，完成組裝補洞和開始基因組注釋；第25天——6月15日，發(fā)布兩個染色體水平的基因組，確定侵入我國草地貪夜蛾亞型和可能來源，文章正式在BioRxiv發(fā)表。
對于全基因組的從頭測序，我國自主研發(fā)的測序設(shè)備已經(jīng)將時間周期從經(jīng)年累月縮短到數(shù)日，而基因測序技術(shù)的快速響應(yīng)將給農(nóng)業(yè)、醫(yī)學(xué)等帶來的變化也正在顯現(xiàn)。
專家點評：
不是所有的測序都是獲得完整的基因組序列，目前絕大部分測序是對特定區(qū)域的測序。從頭測序難，難點在于獲得盡可能長的序列進行組裝。但從頭測序好，可以檢測所有類型的結(jié)構(gòu)變異，無需與參考基因組進行比對，得到的是基因組的“絕對值”�！敖^對值”越普及，將更有助于幫助個體進行復(fù)雜疾病的診斷和預(yù)測。
——華大智造COO蔣慧
4
抗艾研究現(xiàn)曙光我學(xué)者探路CRISPR技術(shù)治療艾滋病
《自然》不久前發(fā)布2019年度十大人物，北京大學(xué)教授鄧宏魁因?qū)RISPR基因編輯技術(shù)應(yīng)用于成年艾滋病患者入選。
9月12日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》在線發(fā)表了我國學(xué)者這項“以基因編輯技術(shù)之長，補‘柏林病人’之短”的探索——鄧宏魁教授與解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心陳虎教授、首都醫(yī)科大學(xué)附屬佑安醫(yī)院吳昊教授等團隊合作，利用基因編輯手段在人體造血干細胞中失活CCR5基因，并將編輯后的干細胞移植到HIV(艾滋病病毒)感染合并急性淋巴細胞白血病患者體內(nèi)，這在世界上尚屬首次。
其間，基因編輯的造血干細胞能夠在患者體內(nèi)存活并從“少數(shù)外來者”繁衍為“絕對多數(shù)的原住民”，是治愈艾滋病的關(guān)鍵。
它證明了基因編輯后的造血干細胞在人體中是安全的，并且能夠存活下來，甚至有可能“逆境繁衍”。這一結(jié)論給艾滋病患者希望、為臨床研究給出“可為”的示范。
在接受科技日報記者專訪時，鄧宏魁表示，最擔(dān)心它們活不下來，如果基因編輯后的干細胞難以在體內(nèi)存活，那么患者的生命會有危險。正因為以患者為先，研究團隊選擇了更為保險的基因編輯干細胞占比輸注的方案。
自賀建奎事件以來的一段時間，基因編輯技術(shù)險些就此止步臨床，叫停基因編輯的臨床試驗和應(yīng)用的呼聲此起彼伏。患者為先還是科研為先？這恐怕是尊重患者知情權(quán)之外，臨床試驗倫理的錐心之問。
專家點評：
通過基因編輯敲除成體造血干細胞CCR5基因，再將編輯后的細胞移植到艾滋病患者體內(nèi)成為了“功能性治愈”艾滋病的新策略。有必要強調(diào)的是，這里面提到的基因編輯技術(shù)的應(yīng)用是以體細胞為靶標(biāo)，與“賀建奎事件”中以生殖細胞和生殖為目的來編輯CCR5基因，是完全不同的目標(biāo)。
——清華大學(xué)艾滋病綜合研究中心主任張林琦
5
快速止血有新招神奇“膠水”在動物模型上“試身手”
心臟打孔，鮮血噴涌而出，擠上Matrix Gel(網(wǎng)聯(lián)膠)，再用一束紫外光進行照射，幾秒內(nèi)，血止住了。Matrix Gel的核心成分是明膠和光板機分子修飾的透明質(zhì)酸，有了它，在無需縫合的狀態(tài)下，創(chuàng)口也能完美閉合。
凝膠的工作發(fā)表在今年5月的《自然·通訊》上，團隊負責(zé)人浙江大學(xué)教授歐陽宏偉說，Matrix Gel是通過對FDA認證的天然蛋白和多糖進行改性而來，具有很好的生物相容性，臨床投入前景可期。
同樣是凝血，還有一些科學(xué)家將目光投入到自然的凝血因子中。凝血進程是平衡的過程，幾種凝血負調(diào)控因子的存在，會防止凝血過度。中國科學(xué)院昆明動物研究所賴仞研究員團隊最近發(fā)現(xiàn)血漿轉(zhuǎn)鐵蛋白與纖維蛋白原、凝血酶、凝血因子XIIa和抗凝血酶以不同的親和力相互作用以維持凝血系統(tǒng)平衡，并在小鼠動脈粥樣硬化發(fā)病模型中得到證實。相關(guān)研究發(fā)表在近期的《細胞研究》上。
另一種神奇的多肽小分子ZY4，在和鮑曼不動桿菌和綠膿桿菌持續(xù)“較量”60代后，抑菌作用仍不會明顯改變。狡猾的抗藥細菌，在它的面前變成了如來掌中的孫猴子，任憑百變也逃不出手心。而抗菌肽ZY4的動物實驗表明其可以顯著抑制鮑曼不動桿菌和綠膿桿菌在體內(nèi)的擴散及綠膿桿菌引起的肺部感染和炎癥。
ZY4不是天然就有，而是超過1000個抗菌肽的“強強聯(lián)合”，賴仞研究員團隊通過設(shè)計改造獲得了具有強抗菌活性、高穩(wěn)定性和低毒性的抗菌肽ZY4。相關(guān)研究發(fā)表在12月16日的《美國科學(xué)院院報》(PNAS)上。
專家點評：
全新功能的蛋白發(fā)現(xiàn)需要兩個必備條件，一方面活性肽和活性蛋白的量的積累，一方面形成相關(guān)動物模型和平臺對功能進行解析篩查。越來越多新肽的功能在不斷發(fā)現(xiàn)和被證實，比如有毒物種的一些肽擁有抗氧化作用，而一些抗菌肽也在逐步進入臨床試驗。
——中國科學(xué)院昆明動物研究所研究員姚永剛
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DNA故事或?qū)⒏膶懨揽茖W(xué)家創(chuàng)建兩對新堿基
如果要講地球上DNA的故事，一定會用“盤古開天地以來”開篇。然而這4個堿基的故事在今年被改寫，改寫它的卻不是“上帝之手”。
今年2月，美國科學(xué)家首次合成出包含8個堿基的DNA。實驗表明，合成DNA能像天然DNA一樣存儲和轉(zhuǎn)錄信息。史蒂文·本納領(lǐng)導(dǎo)的團隊，通過調(diào)整普通堿基——鳥嘌呤、胞嘧啶、腺嘌呤和胸腺嘧啶(G、C、A、T，其中A與T配對、C與G配對)的分子結(jié)構(gòu)，創(chuàng)建出兩對新堿基：S和B、P和Z。新堿基的形狀與天然堿基類似，但結(jié)合方式不同。隨后，他們將合成堿基與天然堿基結(jié)合，得到了由8個堿基組成的DNA。
視覺中國供圖
配對、螺旋、同源重組甚至中心法則……這些4堿基DNA擁有的屬性8堿基DNA一個也不落。這一成果首次系統(tǒng)性證明了合成堿基與天然堿基可彼此識別并結(jié)合，且形成的雙螺旋能保持穩(wěn)定。其他新堿基對也在開發(fā)中，創(chuàng)建含有10個乃至12個堿基的DNA結(jié)構(gòu)成為可能。
專家點評
新研究令人興奮，但距離真正的8堿基合成遺傳系統(tǒng)還有很長的路，一個關(guān)鍵問題是，合成DNA是否可被聚合酶復(fù)制，因為這決定了有絲分裂和遺傳。
——英國劍橋大學(xué)合成生物學(xué)家菲利普·霍林格
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人類器官“借腹”擴繁日批準(zhǔn)用動物胚胎培育可移植器官
人類胚胎的一部分將在代孕動物的子宮中成長。
這波操作今年3月獲得了日本政府的許可。據(jù)《自然》雜志報道，日本東京大學(xué)、美國斯坦福大學(xué)的生物學(xué)家中內(nèi)啟光計劃將人類誘導(dǎo)多能干細胞(iPS細胞)植入小鼠和大鼠胚胎，并將胚胎植入實驗動物體內(nèi)。從“活工廠”源源不斷生產(chǎn)出可用于移植的人類器官。
據(jù)報道，日本在制度上許可的理由是針對器官移植捐贈率低及易出現(xiàn)排異反應(yīng)的現(xiàn)況，預(yù)計將為糖尿病等開啟治療新方向。
日本科學(xué)家計劃將人體細胞插入大鼠胚胎以培育人體器官。圖片來源：《自然》官網(wǎng)
器官移植的補缺，有人嘗試讓人類器官“借腹”擴繁，有人嘗試讓動物器官被人接納。多項研究利用基因編輯的方法經(jīng)過多個基因改造后可使得豬器官“顯得無害”，在移植后避免人體免疫排斥、血液凝塊以及其他免疫攻擊。
是否真的無害？研究者正在嘗試將其移植到非人靈長類動物上做臨床前試驗研究。有報道戲稱：唐僧想借八戒的器官，先問悟空。
專家點評
幾年以前，我們有點像George Church(聲稱幾年內(nèi)能實現(xiàn)跨物種異體移植的外國學(xué)者)一樣樂觀，因為我們已經(jīng)得到了肺臟和腎臟缺陷的豬，唯一要做的是找到理想的人的干細胞，讓它們在豬體內(nèi)長出人的肺臟和腎臟。但這幾年的反復(fù)試驗發(fā)現(xiàn)，事情遠遠沒有當(dāng)初想象的那么容易，人的細胞和豬的細胞之間不能很好互動。
——南京醫(yī)科大學(xué)特聘教授、江蘇省異種移植重點實驗室主任戴一凡
