在殺死沙門氏菌之前，像洗滌劑一樣的蛋白質(zhì)APOL3必須通過(guò)細(xì)菌外膜。圖片來(lái)源：霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所

　　像很多人一樣，細(xì)胞也會(huì)用“清潔產(chǎn)品”抵御細(xì)菌。

　　這種細(xì)胞“洗滌劑”實(shí)際上是一種蛋白質(zhì)，人體大多數(shù)組織都能產(chǎn)生這種分子，它可以清除入侵的細(xì)菌，就像清洗油漬的洗潔精。

　　美國(guó)霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所研究員John MacMicking團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，這種名為APOL3的蛋白質(zhì)，通過(guò)溶解細(xì)菌的細(xì)胞膜阻止感染。研究人員在能導(dǎo)致食物中毒的沙門氏菌和其他類似微生物上測(cè)試了這種蛋白質(zhì)，并表示這項(xiàng)工作為搞清人類細(xì)胞如何抵御感染提供了新的視角。

　　7月16日，相關(guān)論文刊登于《科學(xué)》。

　　免疫武器知多少

　　當(dāng)病毒入侵動(dòng)物細(xì)胞時(shí)，最初收到這一“情報(bào)”的蛋白質(zhì)會(huì)發(fā)出信號(hào)，向下一個(gè)蛋白質(zhì)傳遞，環(huán)環(huán)相扣，最終激活天然免疫反應(yīng)。動(dòng)物細(xì)胞正是利用多條這樣的天然免疫通路介導(dǎo)免疫應(yīng)答。

　　實(shí)際上，當(dāng)涉及保護(hù)人體時(shí)，免疫系統(tǒng)的特殊細(xì)胞就像一群“保鏢”。但調(diào)動(dòng)這些細(xì)胞的警報(bào)信號(hào)同樣也能激活“普通市民”。例如，一種叫做干擾素γ的信號(hào)會(huì)增加組成組織和器官的非免疫細(xì)胞的蛋白質(zhì)產(chǎn)量。但是科學(xué)家對(duì)這些蛋白質(zhì)如何幫助細(xì)胞對(duì)抗病原體卻知之甚少。

　　而且，在病原體和宿主之間的“軍備競(jìng)賽”中，受感染微生物常常逃避細(xì)胞外防御機(jī)制，利用細(xì)胞內(nèi)豐富的營(yíng)養(yǎng)環(huán)境作為復(fù)制的生態(tài)位。

　　于是，研究人員用一種沙門氏菌感染了一些非免疫細(xì)胞，這種細(xì)菌能侵入細(xì)胞的水分內(nèi)層。沙門氏菌屬于一類由兩層膜包圍的細(xì)菌，其外層的細(xì)菌膜就像盔甲一樣，保護(hù)內(nèi)部的細(xì)菌膜免受抗生素威脅。

　　科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，干擾素γ警報(bào)信號(hào)可以阻止沙門氏菌“接管”人類細(xì)胞，但他們不知道到底是哪種蛋白質(zhì)拯救了人類細(xì)胞。

　　誰(shuí)來(lái)拯救細(xì)胞

　　MacMicking團(tuán)隊(duì)篩選了19000多個(gè)人類細(xì)胞的基因，尋找可能編碼保護(hù)性蛋白質(zhì)的基因。這項(xiàng)工作促使研究人員發(fā)現(xiàn)了APOL3。

　　研究人員表示，APOL3是一種受IFN-g刺激的宿主防御蛋白，它進(jìn)化出了強(qiáng)大的“洗滌劑樣”活性，在人類細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中提供殺菌保護(hù)。

　　“大多數(shù)載脂蛋白在細(xì)胞外液中運(yùn)輸脂質(zhì)，而APOL3在細(xì)胞內(nèi)起作用，溶解宿主細(xì)胞質(zhì)中的病原體膜脂質(zhì)。這是意料之外的，特別是機(jī)體必須防止膜溶解蛋白攻擊宿主細(xì)胞膜。我們發(fā)現(xiàn)，APOL3能特異性結(jié)合細(xì)菌細(xì)胞膜，并被人體的細(xì)胞膜脂類如膽固醇抑制�！盡acMicking告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》。

　　實(shí)際上，APOL3還得到了第二種分子GBP1的幫助。利用高分辨率顯微鏡和其他技術(shù)，該團(tuán)隊(duì)揭示了其工作組合方式：GBP1破壞細(xì)菌的外膜，允許APOL3通過(guò)，從而打破細(xì)菌的內(nèi)膜——這是殺死細(xì)菌的“致命一擊”。

　　就像洗衣粉一樣，APOL3的一部分被水吸引，一部分被油脂吸引。當(dāng)然，這些成分去除的不是布料上的污垢，而是大塊的細(xì)菌內(nèi)膜，這些膜由油脂分子組成。

　　MacMicking說(shuō)，這個(gè)過(guò)程是高度選擇性的，因?yàn)锳POL3需要避免攻擊人類細(xì)胞本身的細(xì)胞膜。研究小組發(fā)現(xiàn)，APOL3避開了細(xì)胞膜的主要成分膽固醇，而是選擇細(xì)菌偏愛的特殊脂質(zhì)。

　　這一過(guò)程也被研究人員稱為細(xì)胞自主免疫。細(xì)胞自主免疫涉及所有有核細(xì)胞對(duì)感染的宿主防御反應(yīng)，不僅限于免疫系統(tǒng)的細(xì)胞。“在這項(xiàng)研究中，我們發(fā)現(xiàn)上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞在被免疫細(xì)胞因子激活時(shí)，均可以限制感染，甚至殺死細(xì)菌。”MacMicking說(shuō)。

　　天然抗生素

　　MacMicking表示，還有其他的人類蛋白質(zhì)可以殺死細(xì)胞內(nèi)的病原體，但APOL3是在人類細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)細(xì)胞內(nèi)“洗滌劑樣”蛋白質(zhì)。“這是一個(gè)人類以蛋白質(zhì)的形式制造抗生素的例子，換句話說(shuō)，它是一種天然抗生素。”MacMicking希望這些發(fā)現(xiàn)有一天能夠幫助開發(fā)新的感染治療方法。

　　另一方面，科學(xué)家認(rèn)為由于身處許多細(xì)胞的“工具箱”中，APOL3能為人體提供廣泛的保護(hù)。例如，研究人員發(fā)現(xiàn)，它可以保護(hù)血管和腸道內(nèi)的細(xì)胞。

　　在非免疫細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)這種類似洗滌劑的分子，“為身體中的任何細(xì)胞都可以成為免疫系統(tǒng)一部分的觀點(diǎn)提供了更多證據(jù)”，未參與該研究的威爾·康奈爾醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)家Carl Nathan說(shuō)，“這也為生物相互‘殘殺’的方式增加了一個(gè)新例子”。

　　無(wú)論是使病原體穿孔、中毒，還是餓死，免疫系統(tǒng)已經(jīng)發(fā)展了幾種方法殺死“敵對(duì)”細(xì)胞。Nathan認(rèn)為，針對(duì)膜的APOL3采取的是已知最致命的方式之一。

　　“所有的微生物病原體都有膜，這些膜很難修復(fù)，也很難改變，因?yàn)樗鼈儾幌竦鞍踪|(zhì)或核酸一樣在基因組或質(zhì)粒中編碼。這意味著細(xì)菌很難通過(guò)突變產(chǎn)生具有APOL3抗性的新變異。因此，脂溶蛋白不太可能被細(xì)菌逃逸突變體‘繞過(guò)’。”MacMicking說(shuō)。

　　例如，APOL3能與干擾素刺激基因多管齊下攻擊革蘭氏陰性菌的雙膜，后者是一個(gè)強(qiáng)大的屏障，可以對(duì)許多類抗生素并產(chǎn)生耐藥性。

　　但要將這一發(fā)現(xiàn)應(yīng)用于感染治療，研究人員還有很長(zhǎng)的路要走。“目前我們離人類治療還有一段距離，但未來(lái)APOL3化學(xué)模擬物可以用于殺死耐抗生素的沙門氏菌和其他胞內(nèi)細(xì)菌�！�

　　而且，破譯人體防御系統(tǒng)可以給科學(xué)家提供新的工具對(duì)抗微生物——這些微生物正不斷進(jìn)化出對(duì)抗傳統(tǒng)抗生素的方式。“例如，借助細(xì)胞‘洗滌劑’和人體殺死細(xì)菌的其他機(jī)制，可以幫助補(bǔ)充自然免疫反應(yīng)�！盡acMicking說(shuō)，“下一步，我們將繼續(xù)探索APOL3可以將哪些重要的人類病原體殺死或限制在人體細(xì)胞內(nèi)。”

　　相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1126/science.abf8113