在殺死沙門氏菌之前，像洗滌劑一樣的蛋白質APOL3必須通過細菌外膜。圖片來源：霍華德·休斯醫(yī)學研究所

　　像很多人一樣，細胞也會用“清潔產(chǎn)品”抵御細菌。

　　這種細胞“洗滌劑”實際上是一種蛋白質，人體大多數(shù)組織都能產(chǎn)生這種分子，它可以清除入侵的細菌，就像清洗油漬的洗潔精。

　　美國霍華德·休斯醫(yī)學研究所研究員John MacMicking團隊發(fā)現(xiàn)，這種名為APOL3的蛋白質，通過溶解細菌的細胞膜阻止感染。研究人員在能導致食物中毒的沙門氏菌和其他類似微生物上測試了這種蛋白質，并表示這項工作為搞清人類細胞如何抵御感染提供了新的視角。

　　7月16日，相關論文刊登于《科學》。

　　免疫武器知多少

　　當病毒入侵動物細胞時，最初收到這一“情報”的蛋白質會發(fā)出信號，向下一個蛋白質傳遞，環(huán)環(huán)相扣，最終激活天然免疫反應。動物細胞正是利用多條這樣的天然免疫通路介導免疫應答。

　　實際上，當涉及保護人體時，免疫系統(tǒng)的特殊細胞就像一群“保鏢”。但調動這些細胞的警報信號同樣也能激活“普通市民”。例如，一種叫做干擾素γ的信號會增加組成組織和器官的非免疫細胞的蛋白質產(chǎn)量。但是科學家對這些蛋白質如何幫助細胞對抗病原體卻知之甚少。

　　而且，在病原體和宿主之間的“軍備競賽”中，受感染微生物常常逃避細胞外防御機制，利用細胞內豐富的營養(yǎng)環(huán)境作為復制的生態(tài)位。

　　于是，研究人員用一種沙門氏菌感染了一些非免疫細胞，這種細菌能侵入細胞的水分內層。沙門氏菌屬于一類由兩層膜包圍的細菌，其外層的細菌膜就像盔甲一樣，保護內部的細菌膜免受抗生素威脅。

　　科學家發(fā)現(xiàn)，干擾素γ警報信號可以阻止沙門氏菌“接管”人類細胞，但他們不知道到底是哪種蛋白質拯救了人類細胞。

　　誰來拯救細胞

　　MacMicking團隊篩選了19000多個人類細胞的基因，尋找可能編碼保護性蛋白質的基因。這項工作促使研究人員發(fā)現(xiàn)了APOL3。

　　研究人員表示，APOL3是一種受IFN-g刺激的宿主防御蛋白，它進化出了強大的“洗滌劑樣”活性，在人類細胞的細胞質中提供殺菌保護。

　　“大多數(shù)載脂蛋白在細胞外液中運輸脂質，而APOL3在細胞內起作用，溶解宿主細胞質中的病原體膜脂質。這是意料之外的，特別是機體必須防止膜溶解蛋白攻擊宿主細胞膜。我們發(fā)現(xiàn)，APOL3能特異性結合細菌細胞膜，并被人體的細胞膜脂類如膽固醇抑制�！盡acMicking告訴《中國科學報》。

　　實際上，APOL3還得到了第二種分子GBP1的幫助。利用高分辨率顯微鏡和其他技術，該團隊揭示了其工作組合方式：GBP1破壞細菌的外膜，允許APOL3通過，從而打破細菌的內膜——這是殺死細菌的“致命一擊”。

　　就像洗衣粉一樣，APOL3的一部分被水吸引，一部分被油脂吸引。當然，這些成分去除的不是布料上的污垢，而是大塊的細菌內膜，這些膜由油脂分子組成。

　　MacMicking說，這個過程是高度選擇性的，因為APOL3需要避免攻擊人類細胞本身的細胞膜。研究小組發(fā)現(xiàn)，APOL3避開了細胞膜的主要成分膽固醇，而是選擇細菌偏愛的特殊脂質。

　　這一過程也被研究人員稱為細胞自主免疫。細胞自主免疫涉及所有有核細胞對感染的宿主防御反應，不僅限于免疫系統(tǒng)的細胞�！霸谶@項研究中，我們發(fā)現(xiàn)上皮細胞、成纖維細胞和內皮細胞在被免疫細胞因子激活時，均可以限制感染，甚至殺死細菌�！盡acMicking說。

　　天然抗生素

　　MacMicking表示，還有其他的人類蛋白質可以殺死細胞內的病原體，但APOL3是在人類細胞中發(fā)現(xiàn)的第一個細胞內“洗滌劑樣”蛋白質。“這是一個人類以蛋白質的形式制造抗生素的例子，換句話說，它是一種天然抗生素�！盡acMicking希望這些發(fā)現(xiàn)有一天能夠幫助開發(fā)新的感染治療方法。

　　另一方面，科學家認為由于身處許多細胞的“工具箱”中，APOL3能為人體提供廣泛的保護。例如，研究人員發(fā)現(xiàn)，它可以保護血管和腸道內的細胞。

　　在非免疫細胞中發(fā)現(xiàn)這種類似洗滌劑的分子，“為身體中的任何細胞都可以成為免疫系統(tǒng)一部分的觀點提供了更多證據(jù)”，未參與該研究的威爾·康奈爾醫(yī)學院免疫學家Carl Nathan說，“這也為生物相互‘殘殺’的方式增加了一個新例子”。

　　無論是使病原體穿孔、中毒，還是餓死，免疫系統(tǒng)已經(jīng)發(fā)展了幾種方法殺死“敵對”細胞。Nathan認為，針對膜的APOL3采取的是已知最致命的方式之一。

　　“所有的微生物病原體都有膜，這些膜很難修復，也很難改變，因為它們不像蛋白質或核酸一樣在基因組或質粒中編碼。這意味著細菌很難通過突變產(chǎn)生具有APOL3抗性的新變異。因此，脂溶蛋白不太可能被細菌逃逸突變體‘繞過’。”MacMicking說。

　　例如，APOL3能與干擾素刺激基因多管齊下攻擊革蘭氏陰性菌的雙膜，后者是一個強大的屏障，可以對許多類抗生素并產(chǎn)生耐藥性。

　　但要將這一發(fā)現(xiàn)應用于感染治療，研究人員還有很長的路要走�！澳壳拔覀冸x人類治療還有一段距離，但未來APOL3化學模擬物可以用于殺死耐抗生素的沙門氏菌和其他胞內細菌�！�

　　而且，破譯人體防御系統(tǒng)可以給科學家提供新的工具對抗微生物——這些微生物正不斷進化出對抗傳統(tǒng)抗生素的方式�！袄�如，借助細胞‘洗滌劑’和人體殺死細菌的其他機制，可以幫助補充自然免疫反應�！盡acMicking說，“下一步，我們將繼續(xù)探索APOL3可以將哪些重要的人類病原體殺死或限制在人體細胞內。”

　　相關論文信息：https://doi.org/10.1126/science.abf8113