本報(bào)記者 陳曦

　　雙特異性納米抗體是一種能夠同時(shí)識(shí)別兩種不同抗原或者表位，具有更強(qiáng)的特異性、靶向性和更低的脫靶毒性的靶向治療藥物。

　　近日，天津大學(xué)化工學(xué)院教授、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃首席科學(xué)家黃鶴團(tuán)隊(duì)在《中國生物工程雜志》上發(fā)表了一篇題為《雙特異性納米抗體的研究進(jìn)展及其應(yīng)用》的文章，介紹和分析了雙特異性納米抗體在感染類疾病、腫瘤以及免疫系統(tǒng)疾病治療領(lǐng)域的研究成果、熱點(diǎn)以及發(fā)展前景。

　　黃鶴表示，雙特異性納米抗體是一種能夠同時(shí)識(shí)別兩種不同抗原或者表位，具有更強(qiáng)的特異性、靶向性和更低的脫靶毒性的靶向治療藥物。形象地說，雙特異性納米抗體就是“短小精悍卻又三頭六臂的突擊隊(duì)”，利用納米抗體易于工程化改造的特點(diǎn)實(shí)現(xiàn)細(xì)胞橋接或“同時(shí)空”阻斷，可以有效避免全長(zhǎng)單克隆抗體治療免疫逃逸和抗體耐藥的缺陷。

　　疊加納米和雙特異性抗體雙重優(yōu)勢(shì)

　　被譽(yù)為“生物導(dǎo)彈”的全長(zhǎng)單克隆抗體的開發(fā)和應(yīng)用徹底改變了人類在腫瘤、自身免疫病、抗病毒等多個(gè)治療領(lǐng)域的格局，尤其使惡性腫瘤治療產(chǎn)生了根本性地變革。

　　然而全長(zhǎng)單克隆抗體分子量較大，研發(fā)成本高、周期長(zhǎng)，生產(chǎn)技術(shù)復(fù)雜等缺點(diǎn)，不僅提高了研發(fā)的技術(shù)門檻，也延緩了新藥研發(fā)。

　　“納米抗體是在傳統(tǒng)抗體的基礎(chǔ)上，運(yùn)用分子生物學(xué)技術(shù)結(jié)合納米科學(xué)的概念，研發(fā)出的具有抗原結(jié)合能力的最小功能分子�！秉S鶴說。

　　納米抗體具有很多傳統(tǒng)抗體無可比擬的優(yōu)勢(shì)。首先制備簡(jiǎn)單，容易利用原核及真核表達(dá)系統(tǒng)獲得，利于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化；其次，可溶性高，容易穿透組織被吸收，在腫瘤的治療中能夠大大提高其作為藥物的利用率；再者，它結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，條件耐性高，能夠抵抗酸性環(huán)境，研究表明在通過小鼠消化道后，它仍能保持原有的生物活性。

　　“這些特性對(duì)于運(yùn)輸保存及給藥極為有利；更為重要的是，相較于全長(zhǎng)單克隆抗體，容易通過基因工程手段改造，從而實(shí)現(xiàn)多價(jià)化及多特異性化。”黃鶴介紹，國內(nèi)納米抗體藥物近幾年發(fā)展迅猛，多個(gè)企業(yè)涉足該領(lǐng)域。康寧杰瑞是國內(nèi)該領(lǐng)域的領(lǐng)先者，率先申報(bào)了靶向PD-L1的納米抗體KN035,已經(jīng)獲批進(jìn)入臨床。

　　與全長(zhǎng)單克隆抗體相比，雙特異性抗體可同時(shí)識(shí)別和結(jié)合兩種不同的抗原或者表位，相比全長(zhǎng)單克隆抗體，在治療方面表現(xiàn)出更多的優(yōu)勢(shì)。

　　黃鶴介紹，雙特異性抗體的雙靶點(diǎn)信號(hào)阻斷，可發(fā)揮獨(dú)特或重疊的功能，有效防止耐藥；具備更強(qiáng)特異性、靶向性和降低脫靶毒性；可有效降低治療成本，使用劑量降低若干倍，達(dá)到優(yōu)于聯(lián)合用藥的治療效果。

　　黃鶴表示，近年來的研究熱點(diǎn)——雙特異性納米抗體疊加了納米抗體和雙特異性抗體的雙重優(yōu)勢(shì)，可以說是身體小本領(lǐng)大。

　　雙特異性納米抗體具有廣闊應(yīng)用前景

　　目前獲批及在研的雙特異性納米抗體主要集中在抗感染、腫瘤及免疫疾病治療和診斷領(lǐng)域，其中以腫瘤治療和診斷領(lǐng)域研究最為廣泛。

　　“將腫瘤治療與免疫結(jié)合的雙特異性納米抗體具有極強(qiáng)的應(yīng)用潛力。”黃鶴舉例介紹，比如雙特異性T細(xì)胞激動(dòng)劑BiTE，可通過募集免疫細(xì)胞殺滅另一個(gè)靶點(diǎn)定位的癌細(xì)胞；抗體-蛋白雙功能結(jié)構(gòu)能夠在腫瘤微環(huán)境中同時(shí)結(jié)合不同靶標(biāo)消滅腫瘤等。

　　黃鶴團(tuán)隊(duì)作為國內(nèi)較早一批開始納米抗體研究的課題組，掌握了系統(tǒng)化的納米抗體研究和開發(fā)技術(shù)路線，并持續(xù)對(duì)關(guān)鍵步驟進(jìn)行優(yōu)化。課題組成功搭建具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的納米抗體體外親和力成熟技術(shù)平臺(tái)，近期在此基礎(chǔ)之上，課題組又成功構(gòu)建出基于納米抗體的胞內(nèi)抗體，實(shí)現(xiàn)其在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的穩(wěn)定表達(dá)和亞細(xì)胞器定位，有效提高胰腺癌對(duì)一線化療藥物吉西他濱的敏感性，相關(guān)成果發(fā)表在中國科技期刊卓越行動(dòng)計(jì)劃入選期刊《癌癥生物學(xué)與醫(yī)學(xué)》。

　　黃鶴表示，雖然目前尚無雙特異性納米抗體的藥物上市，但雙特異性納米抗體的異軍突起，必將成為抗體藥物“武器庫”里的新寵兒。