近日，中國科學院動物研究所研究員劉光慧研究組與中山大學教授項鵬研究組等合作，發(fā)現(xiàn)了調(diào)控靈長類衰老的節(jié)律分子開關(guān)BMAL1，揭示了核心節(jié)律蛋白BMAL1具有維持基因組穩(wěn)定性、抑制轉(zhuǎn)座子LINE1活化，并拮抗靈長類組織和細胞衰老的新型功能。這一研究于3月15日在線發(fā)表于《核酸研究》(Nucleic Acids Research)。

　　據(jù)了解，晝夜節(jié)律機制調(diào)節(jié)哺乳動物的睡眠-覺醒周期、新陳代謝、免疫功能和繁殖等生理活動與外界24小時晝夜循環(huán)相協(xié)同，從而維持機體組織和細胞生理活動的動態(tài)平衡。節(jié)律紊亂通常被認為是機體加速衰老的重要誘因。然而，核心節(jié)律機制如何調(diào)控靈長類的衰老仍知之甚少。

　　BMAL1是生物鐘最核心的組分之一，它作為轉(zhuǎn)錄因子在維持細胞分子生物鐘和個體節(jié)律方面發(fā)揮著重要作用。迄今為止，BMAL1蛋白在靈長類細胞穩(wěn)態(tài)及衰老中的調(diào)控作用尚不明確。

　　在該研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，人和猴細胞衰老過程中BMAL1逐漸從細胞核中排空，這提示BMAL1可能與細胞衰老的基因表達調(diào)控相關(guān)。

　　為研究BMAL1對靈長類細胞衰老的調(diào)控功能，研究人員結(jié)合CRISPR/Cas9介導的基因編輯技術(shù)和干細胞定向分化技術(shù)獲得了BMAL1敲除的人間充質(zhì)干細胞，進而發(fā)現(xiàn)BMAL1蛋白的缺失引起人間充質(zhì)干細胞的加速衰老。雖然BMAL1依賴于其轉(zhuǎn)錄活性參與節(jié)律調(diào)節(jié)，但野生型BMAL1及其轉(zhuǎn)錄活性喪失的突變體均可抑制BMAL1缺失所致人間充質(zhì)干細胞加速衰老，說明BMAL1對衰老的調(diào)控不依賴于經(jīng)典的轉(zhuǎn)錄功能。

　　深入的機制研究發(fā)現(xiàn)，BMAL1與核纖層及異染色質(zhì)蛋白結(jié)合，有助于維持異染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，進而抑制“跳躍基因”LINE1的活化。BMAL1的缺乏導致LINE1等“核酸垃圾”在胞漿內(nèi)表達和聚集，進而誘導下游cGAS-STING天然免疫通路的激活，加速干細胞衰老。反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑拉米夫定(Lamivudine)處理可有效抑制BMAL1缺失引起的細胞加速衰老。

　　同時，研究人員還發(fā)現(xiàn)，BMAL1缺失的猴間充質(zhì)干細胞以及組織中也存在LINE1及cGAS-STING通路的激活，這說明BMAL1抑制“垃圾核酸”積聚、穩(wěn)定天然免疫通路的新功能在人和非人靈長類中保守。

　　本文的共同通訊作者、中國科學院動物研究所研究員曲靜介紹，該項研究首次揭示了核心節(jié)律蛋白抑制LINE1-cGAS-STING通路進而調(diào)控靈長類衰老的新功能及新機制。這一研究成果拓展了人們對核心節(jié)律蛋白生物學功能的認識，建立了晝夜節(jié)律和衰老調(diào)控的科學聯(lián)系，為延緩靈長類衰老提供了新的分子靶標，同時為防治衰老相關(guān)疾病開拓了新的思路。

　　BMAL1缺失導致人間充質(zhì)干細胞異染色質(zhì)去致密化圖源自論文

　　衰老伴隨的BMAL1核內(nèi)利用度降低導致LINE1激活，進而加速細胞衰老圖源自論文

　　相關(guān)論文信息：

　　https://doi.org/10.1093/nar/gkac146