科技日報訊(記者 王春)我國近20年不孕不育率從6.9%增長到17.1%，其中男性病因約占40%。遺傳突變和基因表達異常是男性不育的重要病因。然而，精子形成過程中仍有許多謎題尚未破解。

　　中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心(生物化學與細胞生物學研究所)劉默芳研究組聯(lián)合上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院黃旲研究組及國內(nèi)外多家實驗室研究發(fā)現(xiàn)，RNA結合蛋白FXR1可通過液—液相分離激活小鼠后期精子細胞中信使核糖核酸(mRNA)的翻譯，保障精子形成過程的正常進行。該成果近日在線發(fā)表于國際學術期刊《科學》上。

　　RNA調(diào)控在精子發(fā)生中起重要作用。在精子細胞形變過程中，隨著細胞核被逐步壓縮，基因組的轉錄活動將逐漸降低直至完全停止。后期精子細胞發(fā)育所需基因需提前轉錄為mRNA，然后以接近于“休眠”的翻譯抑制狀態(tài)儲存起來，至特定發(fā)育階段被激活翻譯，合成蛋白質發(fā)揮功能。但這些mRNA是如何被翻譯激活的，科學家對其中的機制還知之甚少。

　　研究團隊以小鼠為模式動物展開此項研究。研究發(fā)現(xiàn)，一個RNA結合蛋白FXR1在小鼠睪丸中特異性高表達，并且大量出現(xiàn)在后期精子細胞的多聚核糖體組分中。在生殖細胞中敲除FXR1基因后，小鼠睪丸中與FXR1結合的mRNA翻譯活性降低、蛋白表達明顯減少；小鼠則表現(xiàn)為無精、雄性不育。

　　進一步研究發(fā)現(xiàn)，精子細胞中FXR1與多個翻譯相關因子存在相互作用，并在體內(nèi)形成一種動態(tài)且可招募大量mRNA的液滴結構�，F(xiàn)有理論認為，此類液滴結構通常是某些生物大分子(如蛋白質或核酸)在細胞內(nèi)達到一定濃度后，形成獨立于周圍環(huán)境的無膜亞細胞器結構，以執(zhí)行特定生化反應或生物學過程，其形成過程被稱為液—液相分離，該現(xiàn)象普遍存在于真核生物細胞。隨后，研究人員通過體外實驗證明，F(xiàn)XR1具有顯著的液—液相分離能力。據(jù)此，研究人員推測FXR1可能通過液—液相分離形成上述液滴結構，進而參與mRNA的翻譯激活過程。

　　為了驗證這一猜想，研究人員在體外培養(yǎng)細胞和體內(nèi)精子細胞中分別測試了FXR1液滴形成能力與mRNA翻譯活性的關系。研究結果顯示，破壞FXR1的液滴形成能力將導致mRNA翻譯活性降低。隨后，研究人員利用CRISPR-Cas9結合半克隆技術，進一步將小鼠生殖細胞中的FXR1突變?yōu)闊o法形成液滴的FXR1變體，發(fā)現(xiàn)小鼠生精細胞中mRNA的翻譯活性明顯降低，小鼠表現(xiàn)為無精、雄性不育。

　　該研究揭示了小鼠后期精子細胞中由FXR1液—液相分離介導的mRNA翻譯激活新機制，有助于進一步認識復雜的精子發(fā)生過程，為男性不育診斷和治療提供理論依據(jù)。