近日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所)研究團(tuán)隊(duì)在《自然·通訊》在線發(fā)表文章，首次揭示GADD45g基因沉默是骨髓增殖性腫瘤(MPN)新的致病因子，闡明了GADD45g作用的分子機(jī)制及其在患者細(xì)胞中低表達(dá)的機(jī)制，為開(kāi)發(fā)新的骨髓增殖性腫瘤治療藥物提供了新靶點(diǎn)。

　　骨髓增殖性腫瘤是一組異質(zhì)性克隆增生的造血干細(xì)胞疾病。該疾病現(xiàn)有治療藥物JAK2抑制劑僅能緩解患者臨床癥狀，不能有效清除骨髓增殖性腫瘤干細(xì)胞。因此，有必要深入研究骨髓增殖性腫瘤發(fā)病機(jī)制，開(kāi)發(fā)更有效的治療藥物。

　　研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，GADD45g基因在骨髓增殖性腫瘤患者骨髓細(xì)胞顯著低表達(dá)，并發(fā)揮抑癌作用。為了解其低表達(dá)的體內(nèi)致病機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了GADD45g造血系統(tǒng)特異性純、雜合敲除小鼠模型。

　　研究表明，隨著時(shí)間增長(zhǎng)，敲除鼠的造血系統(tǒng)逐漸發(fā)生改變，敲除10個(gè)月以后，小鼠發(fā)生骨髓增殖性腫瘤。研究團(tuán)隊(duì)將發(fā)病鼠骨髓移植后依然可以誘發(fā)骨髓增殖性腫瘤，且回補(bǔ)GADD45g后顯著延長(zhǎng)小鼠生存期、降低發(fā)病率，證實(shí)了小鼠造血系統(tǒng)GADD45g低表達(dá)確實(shí)可誘發(fā)骨髓增殖性腫瘤。全外顯子測(cè)序結(jié)果顯示，GADD45g敲除并未引發(fā)重要髓系腫瘤相關(guān)基因突變。

　　此外，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)GADD45g敲除鼠進(jìn)行檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)，部分炎癥因子異常升高，與臨床現(xiàn)象吻合，這表明GADD45g的基因沉默參與骨髓增殖性腫瘤炎癥因子表達(dá)升高。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步探索了GADD45g表達(dá)的上游調(diào)控機(jī)制，證實(shí)了MPN驅(qū)動(dòng)突變基因JAK2V617F和組蛋白去乙�；�共同導(dǎo)致GADD45g基因沉默。

　　“該研究有助于深入理解骨髓增殖性腫瘤發(fā)病機(jī)制，為發(fā)現(xiàn)新的臨床治療靶點(diǎn)提供重要理論依據(jù)�！闭撐墓餐�通訊作者之一、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所)研究員馬小彤說(shuō)。