19世紀(jì)，現(xiàn)代神經(jīng)科學(xué)之父圣地亞哥·拉蒙·卡哈爾將大腦比作“擁有千億棵樹(shù)的森林”。

　　在這片復(fù)雜的“森林”中，大約有860億個(gè)神經(jīng)元與數(shù)萬(wàn)億個(gè)突觸相連。盡管已經(jīng)獲得許多關(guān)于大腦的重要發(fā)現(xiàn)，但和這片復(fù)雜的“森林”相比，我們對(duì)它的理解仍然只是冰山一角。

　　現(xiàn)在，科學(xué)家們正進(jìn)一步揭開(kāi)人體“司令部”——大腦早期遺傳發(fā)育的神秘面紗。

　　近日，瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院的研究人員對(duì)整個(gè)大腦不同腦區(qū)的發(fā)育進(jìn)行了系統(tǒng)性的綜合研究，繪制了人類(lèi)胚胎發(fā)育前3個(gè)月(孕期第6—13周)的大腦早期發(fā)育遺傳圖譜。相關(guān)論文發(fā)表于《自然》。

　　人腦早期發(fā)育復(fù)雜而精細(xì)

　　事實(shí)上，人類(lèi)大腦的早期發(fā)育是一個(gè)復(fù)雜而精細(xì)的過(guò)程，涉及多個(gè)階段和多種細(xì)胞類(lèi)型的相互作用。

　　深圳華大生命科學(xué)研究院腦科學(xué)主任科學(xué)家、研究員劉石平在接受科技日?qǐng)?bào)記者采訪(fǎng)時(shí)介紹了大腦的發(fā)育過(guò)程。他表示，人腦發(fā)育是一個(gè)長(zhǎng)期過(guò)程，從胚胎形成的第33天開(kāi)始，直至20歲左右。整個(gè)過(guò)程包括出生前和出生后兩個(gè)階段，其中出生前的胎兒大腦發(fā)育大約持續(xù)40周，每個(gè)階段均有顯著變化。

　　“這個(gè)時(shí)間跨度與朝生暮死的蜉蝣一天就完成一生相比，有著非常大的差別�！眲⑹�平說(shuō)。

　　作為脊椎動(dòng)物，人類(lèi)器官發(fā)育遵循一定的規(guī)律。大腦發(fā)育始于胚胎的外胚層，外胚層向內(nèi)卷積包裹，形成神經(jīng)管結(jié)構(gòu)。分節(jié)的神經(jīng)管是中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的起點(diǎn)。而所謂的大腦是神經(jīng)系統(tǒng)最后發(fā)育完善的結(jié)構(gòu)。神經(jīng)管隨后發(fā)展成大腦，根據(jù)神經(jīng)管的前后位置，可將其劃分為前腦、中腦、后腦以及末端的脊髓區(qū)域。神經(jīng)管發(fā)育成大腦的這一過(guò)程涉及神經(jīng)干細(xì)胞的增殖、分化，神經(jīng)元遷移等細(xì)胞學(xué)進(jìn)程。在這一過(guò)程中，胎兒大腦會(huì)建立突觸環(huán)路，聽(tīng)覺(jué)、視覺(jué)等基本功能也會(huì)逐步發(fā)育。

　　“人腦發(fā)育過(guò)程不僅漫長(zhǎng)，同時(shí)也具有特殊性。人腦有很多褶皺，隨著發(fā)育過(guò)程的推進(jìn)，腦區(qū)和腦區(qū)之間的聯(lián)系也變得更為精妙�！眲⑹�平補(bǔ)充道，“我們的大腦就像一個(gè)復(fù)雜精妙的生化工廠(chǎng)一樣，在能量代謝、分子細(xì)胞功能水平上進(jìn)行精細(xì)的調(diào)控與組裝。”

　　發(fā)現(xiàn)腦細(xì)胞群的多樣性

　　隨著基因組學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，特別是單細(xì)胞組學(xué)技術(shù)和時(shí)空組學(xué)技術(shù)的應(yīng)用，科學(xué)家有了新工具、新方法來(lái)研究大腦早期發(fā)育。

　　劉石平介紹，傳統(tǒng)的基因組學(xué)研究通常是基于許多細(xì)胞的混合物進(jìn)行的，科研人員得到的是所有細(xì)胞的平均結(jié)果。而單細(xì)胞組學(xué)技術(shù)則允許科學(xué)家對(duì)單個(gè)細(xì)胞進(jìn)行基因表達(dá)分析，這意味著研究人員可以精確地看到在大腦發(fā)育過(guò)程中，每個(gè)細(xì)胞在任何特定時(shí)間點(diǎn)的基因活動(dòng)。這種技術(shù)揭示了細(xì)胞之間的差異，幫助研究人員理解細(xì)胞如何分化成不同類(lèi)型的神經(jīng)元或膠質(zhì)細(xì)胞。

　　正是基于單細(xì)胞組學(xué)技術(shù)，瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院的研究人員繪制了大腦早期發(fā)育遺傳圖譜。

　　“這是首次針對(duì)大腦發(fā)育進(jìn)行的全面研究，重點(diǎn)關(guān)注基因調(diào)控。之前的研究幾乎總是集中在大腦皮層上。我們的研究是對(duì)整個(gè)大腦的系統(tǒng)性測(cè)繪，這樣所有區(qū)域都可以相互比較�！痹撗芯控�(fù)責(zé)人、卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)生物化學(xué)和生物物理學(xué)系分子系統(tǒng)生物學(xué)教授斯滕·林納松表示。

　　新研究最令人興奮的發(fā)現(xiàn)之一是鑒定了135個(gè)不同的細(xì)胞群，每個(gè)細(xì)胞群代表一種獨(dú)特的細(xì)胞類(lèi)型或狀態(tài)。這些細(xì)胞群包括各種類(lèi)型的神經(jīng)元以及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等支持細(xì)胞。通過(guò)比較這些細(xì)胞群的遺傳特征，研究人員能夠追蹤到令大腦產(chǎn)生多樣性的發(fā)育軌跡。

　　在大腦的神經(jīng)元中，浦肯野神經(jīng)元是最大的，也是“運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)大師”。研究人員發(fā)現(xiàn)浦肯野神經(jīng)元在運(yùn)動(dòng)和平衡協(xié)調(diào)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，并遵循特定的發(fā)育路徑。這一路徑是由一系列大腦精確調(diào)控的基因激活和沉默序列所引導(dǎo)的，并由被稱(chēng)為轉(zhuǎn)錄因子的特殊蛋白質(zhì)所驅(qū)動(dòng)。

　　為了更好地了解轉(zhuǎn)錄因子是如何工作的，瑞典研究人員利用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(CNN)這種人工智能工具，來(lái)幫助他們識(shí)別轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合的特定DNA序列。轉(zhuǎn)錄因子是一類(lèi)能夠調(diào)控基因表達(dá)的蛋白質(zhì)，當(dāng)轉(zhuǎn)錄因子與特定的DNA序列結(jié)合時(shí)，它們可以像分子開(kāi)關(guān)一樣控制基因的活性，即打開(kāi)或關(guān)閉基因的表達(dá)。因此，通過(guò)識(shí)別這些轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合的DNA序列，研究人員可以更好地理解基因調(diào)控的機(jī)制，即哪些基因被打開(kāi)或關(guān)閉，進(jìn)而影響細(xì)胞的功能和特性。

　　使用CNN，研究人員能夠破譯控制浦肯野神經(jīng)元發(fā)育的調(diào)控語(yǔ)言。他們發(fā)現(xiàn)，一種名為ESRRB的轉(zhuǎn)錄因子在調(diào)控浦肯野神經(jīng)元發(fā)育中發(fā)揮著核心作用，激活ESRRB需要經(jīng)過(guò)兩個(gè)過(guò)程，這些過(guò)程涉及TFAP2B和LHX5等其他轉(zhuǎn)錄因子。這種錯(cuò)綜復(fù)雜的基因調(diào)控過(guò)程確保了浦肯野神經(jīng)元的正常發(fā)育，并在小腦的復(fù)雜回路中占據(jù)了一席之地。

　　有助于理解大腦相關(guān)疾病

　　除了提供對(duì)大腦發(fā)育的基本見(jiàn)解外，這項(xiàng)研究還對(duì)理解神經(jīng)發(fā)育障礙具有重要意義。許多疾病，如自閉癥和精神分裂癥，被認(rèn)為起源于大腦形成的早期階段。研究人員還發(fā)現(xiàn)，GABA能中間神經(jīng)元可能特別容易受到與重度抑郁癥相關(guān)的基因突變的影響。

　　此外，新繪制的大腦早期發(fā)育圖譜還有助于識(shí)別兒童腦腫瘤發(fā)展過(guò)程中的問(wèn)題，并為尋找新的治療方法提供線(xiàn)索。

　　劉石平介紹說(shuō)，兒童腦腫瘤通常是指原發(fā)性腦瘤，即起源于大腦或其附近組織的腫瘤。當(dāng)正常細(xì)胞的DNA出現(xiàn)突變時(shí)，會(huì)引發(fā)原發(fā)性腦腫瘤。這些突變使正常細(xì)胞可以生長(zhǎng)并以更快的速度分裂，并使健康細(xì)胞在應(yīng)該死亡的情況下繼續(xù)存活，這會(huì)產(chǎn)生大量異常細(xì)胞，從而形成腫瘤。我國(guó)每年大約有7000名兒童被確診為腦腫瘤。

　　林納森表示：“我們正在研究胎兒大腦發(fā)育過(guò)程中出現(xiàn)的原發(fā)性腦腫瘤，并嘗試?yán)�用新的基因圖譜來(lái)理解正常的發(fā)育過(guò)程為何會(huì)出現(xiàn)異常，以及這種異常是如何驅(qū)動(dòng)腫瘤形成和生長(zhǎng)的�！�

　　劉石平認(rèn)為，既往研究揭示，特定的干細(xì)胞類(lèi)型和表觀遺傳調(diào)控因子對(duì)于兒童腦腫瘤的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要。而此研究鑒定了腦發(fā)育早中期各個(gè)腦區(qū)的詳細(xì)細(xì)胞類(lèi)型和關(guān)鍵的表觀遺傳調(diào)控因子，為兒童腦腫瘤的起源和發(fā)病機(jī)制研究奠定理論基礎(chǔ)，同時(shí)也為疾病靶點(diǎn)的篩選提供了數(shù)據(jù)資源。