一項小型臨床試驗表明，研究人員可以使用CRISPR基因編輯改變免疫細胞，使它們能夠識別人體腫瘤的突變蛋白。這些細胞可以在體內(nèi)安全釋放，找到并摧毀它們的目標。

　　該方法在16名實體腫瘤(包括乳腺癌和結(jié)腸癌)患者中進行了臨床試驗。這也是首次嘗試將基因編輯和T細胞療法這兩個治療癌癥的熱門領(lǐng)域結(jié)合起來。

　　“這可能是臨床上嘗試過的最復雜的療法�！毖芯亢现�者、美國加州大學洛杉磯分校癌癥研究員、內(nèi)科醫(yī)生Antoni Ribas說，“我們正試圖用患者自身的T細胞組建一支抗癌軍隊�！�

　　該研究11月10日發(fā)表于《自然》，并于當日在波士頓舉行的癌癥免疫治療學會會議上發(fā)表。

　　Ribas和同事首先對血液樣本和腫瘤活組織的DNA進行測序，以尋找在腫瘤中存在而在血液中不存在的突變。每一名受試者都進行了這一測序�！懊糠N癌癥的突變都是不同的，盡管有一些共同的突變，但它們只是少數(shù)�！盧ibas說。

　　然后，研究人員使用算法預測哪些突變可能會引起T細胞反應。T細胞是一種白細胞，可以在體內(nèi)巡視并找到異常細胞，然后殺死它們。該研究主要作者、PACT Pharma公司首席科學官Stephanie Mandl說，因為各種原因，他們在臨床上看到癌癥患者的T細胞失去了識別或殺傷腫瘤細胞的能力，導致腫瘤生長。

　　研究人員設(shè)計出一種名為T細胞受體的蛋白質(zhì)，后者能夠識別腫瘤突變。研究人員從每名參與者身上提取血液樣本，并使用CRISPR基因編輯將受體插入他們的T細胞中。之后每名參與者都必須服用藥物，以減少其產(chǎn)生的免疫細胞數(shù)量，并注入工程細胞。

　　“這是一個極其復雜的制造過程�！辟e夕法尼亞大學設(shè)計T細胞癌癥療法的Joseph Fraietta說，整個過程花費了一年多的時間。

　　16名參與者中，每個人都接受了帶有3個不同靶標的工程T細胞。之后，研究人員發(fā)現(xiàn)，編輯過的細胞在參與者的血液中循環(huán)，其濃度高于腫瘤附近的非編輯細胞。治療一個月后，5名參與者病情穩(wěn)定，這意味著他們的腫瘤沒有生長。只有兩個人出現(xiàn)了副作用，這可能是編輯后的T細胞的活性引起的。

　　Ribas說，盡管這種治療的效果不明顯，但研究人員使用了相對小劑量的T細胞來確定這種方法的安全性。

　　被稱為CAR-T細胞的工程T細胞已被批準用于治療部分患者的血癌和淋巴癌，但其只對腫瘤細胞表面表達的蛋白質(zhì)有效。這種蛋白質(zhì)可以在部分患者的血癌和淋巴癌中被發(fā)現(xiàn)，這意味著沒有必要為每名癌癥患者設(shè)計新的T細胞受體。

　　但Fraietta說，在實體腫瘤中還沒有發(fā)現(xiàn)常見的表面蛋白。實體腫瘤為T細胞提供了物理屏障，T細胞必須在血液中循環(huán)，在到達、滲透進腫瘤后殺死癌細胞。腫瘤細胞有時也會通過釋放抑制免疫的化學信號和耗盡周圍的營養(yǎng)物質(zhì)，抑制免疫反應，從而促進其快速生長。

　　Fraietta說，“T細胞一旦進入腫瘤周圍的環(huán)境，它們的功能就會下降�！�

　　有了這個初步的概念驗證，Mandl和同事希望設(shè)計一種不僅能識別癌癥突變，還能在腫瘤附近更活躍的T細胞。Mandl說，有幾種增強T細胞的潛在方法，例如，移除對免疫抑制信號有反應的受體，或者調(diào)整它們的新陳代謝，使其更容易在腫瘤環(huán)境中找到能量來源。

　　賓夕法尼亞大學研究細胞和基因療法的Avery Posey表示，隨著CRISPR編輯T細胞的技術(shù)進步，這種精心設(shè)計的療法可能是可行的。“它變得非常高效，我們將在未來10年內(nèi)看到非常復雜的免疫細胞工程方法�！�

　　相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/d41586-022-03676-7