腓骨肌萎縮癥(CMT)是一組臨床上常見的周圍神經(jīng)遺傳病，發(fā)病率約為1/2500。根據(jù)致病基因的不同， CMT可分為幾十種不同的亞型。就CMT患者總數(shù)而言，在全國(guó)范圍內(nèi)是一個(gè)非常龐大的數(shù)字，然而具體到某些亞型的患者數(shù)量卻非常稀少，因此CMT被收錄到國(guó)家《第一批罕見病名錄》。長(zhǎng)久以來(lái)令人困惑的是，這幾十種CMT致病蛋白在細(xì)胞中的定位和生理功能各異，似乎沒有任何明顯的共性，然而這些突變蛋白卻會(huì)導(dǎo)致CMT患者表現(xiàn)出非常相似的臨床癥狀。這個(gè)被稱之為“疾病遺傳異質(zhì)性”的謎團(tuán)長(zhǎng)期以來(lái)一直困擾著廣大神經(jīng)科學(xué)家和臨床工作者。

　　有沒有可能不同的致病蛋白最后通過(guò)一個(gè)“殊途同歸”的共同機(jī)制引發(fā)相似癥狀？

　　2月3日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院腦科學(xué)與腦醫(yī)學(xué)學(xué)院白戈課題組聯(lián)合中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心李勁松院士課題組在《Cell》雜志以封面文章在線發(fā)表了研究論文。該研究揭示了應(yīng)激顆粒異常是介導(dǎo)不同亞型腓骨肌萎縮癥的共同致病機(jī)制，為針對(duì)多亞型腓骨肌萎縮癥廣譜治療藥物的開發(fā)提供了重要理論基礎(chǔ)，也為其他疾病遺傳異質(zhì)性的機(jī)制研究提供了新的思路。

　　研究發(fā)現(xiàn)，雖然在正常生理狀態(tài)下不同腓骨肌萎縮癥致病蛋白在細(xì)胞中的定位各異，但在應(yīng)激狀態(tài)下這些腓骨肌萎縮癥致病蛋白會(huì)表現(xiàn)出相同的細(xì)胞定位，進(jìn)入應(yīng)激顆粒中并與其核心蛋白G3BP發(fā)生異�；プ鳎�引起應(yīng)激顆粒異常，使得周圍神經(jīng)應(yīng)對(duì)環(huán)境不良刺激的能力下降，從而導(dǎo)致周圍神經(jīng)病的發(fā)生。

　　在過(guò)去幾十年的研究中，領(lǐng)域內(nèi)逐漸形成了一個(gè)共識(shí)：大多數(shù)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生都是遺傳因子和環(huán)境應(yīng)激因子共同作用的結(jié)果。

　　在應(yīng)激狀態(tài)下，應(yīng)激顆粒的形成可以避免蛋白的錯(cuò)誤翻譯，有效地組織利用細(xì)胞中各種信號(hào)分子和能量資源，使細(xì)胞更好地應(yīng)對(duì)環(huán)境中的不良刺激，提高細(xì)胞存活率。當(dāng)環(huán)境壓力解除后，細(xì)胞內(nèi)的應(yīng)激顆粒發(fā)生解聚，翻譯復(fù)合物和各種信號(hào)分子迅速恢復(fù)功能，幫助細(xì)胞恢復(fù)正常運(yùn)轉(zhuǎn)。

　　在此項(xiàng)研究中，崔琴琴等研究人員首先以導(dǎo)致腓骨肌萎縮癥2D亞型的甘氨酰tRNA合成酶突變蛋白為切入點(diǎn)展開研究。當(dāng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元面臨不良環(huán)境刺激時(shí)，原本定位在細(xì)胞質(zhì)中的甘氨酰tRNA合成酶突變蛋白會(huì)進(jìn)入新形成的應(yīng)激顆粒中，并與應(yīng)激顆粒中的核心蛋白G3BP發(fā)生異常相互作用。

　　研究人員通過(guò)活細(xì)胞熒光成像、鄰近標(biāo)記、定量蛋白質(zhì)譜、STORM超分辨成像等技術(shù)發(fā)現(xiàn)，甘氨酰tRNA合成酶突變蛋白與G3BP的異常相互作用不會(huì)影響應(yīng)激顆粒組裝-解聚的動(dòng)態(tài)變化，卻會(huì)顯著干擾以G3BP為核心的應(yīng)激顆粒蛋白網(wǎng)絡(luò)，導(dǎo)致大量非應(yīng)激顆粒組分異常滯留在應(yīng)激顆粒中，從而擾亂了細(xì)胞正常的應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元抵御外界不良環(huán)境刺激的能力明顯下降，更易發(fā)生軸突退變。

　　研究人員還進(jìn)一步鑒定出了甘氨酰tRNA合成酶突變蛋白與G3BP的結(jié)合位點(diǎn)位于其“內(nèi)在無(wú)序區(qū)”，通過(guò)破壞兩者的異常結(jié)合，能夠消除甘氨酰tRNA合成酶突變蛋白對(duì)應(yīng)激顆粒的干擾，改善運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元抵抗不良環(huán)境刺激的能力，有效緩解腓骨肌萎縮癥2D小鼠模型的疾病癥狀。

　　最后，研究人員還發(fā)現(xiàn)這個(gè)機(jī)制可以進(jìn)一步擴(kuò)展到其他腓骨肌萎縮癥2亞型。通過(guò)對(duì)20幾種不同類型腓骨肌萎縮癥2致病蛋白進(jìn)行測(cè)試，研究人員發(fā)現(xiàn)這些原本定位在細(xì)胞內(nèi)不同部位的蛋白質(zhì)，在應(yīng)激條件下大部分都可以進(jìn)入應(yīng)激顆粒并且與G3BP發(fā)生異常相互作用，引起應(yīng)激顆粒異常，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元應(yīng)對(duì)環(huán)境不良刺激的能力下降。這些發(fā)現(xiàn)表明應(yīng)激顆粒異常很可能是介導(dǎo)不同亞型腓骨肌萎縮癥的共性致病機(jī)制。