研究發(fā)現，位于金字塔頂端的10%的神經干細胞是“勝者”，它們最終產生了30%—40%的大腦神經元，而位于金字塔底層的10%的神經干細胞只貢獻了1%—2%的神經元。

　　值得一提的是，在發(fā)育早期被清除掉的干細胞，沒有任何機會產生子代神經元。

　　1859年，英國生物學家查爾斯·達爾文系統闡述生物進化理論基礎的生物學著作《物種起源》在倫敦問世，該書指出，人和動物具有同樣的祖先。書中提出的“物競天擇，適者生存”的觀點也影響至今。

　　不同生命個體要競爭才能更好地生存立足，細胞之間也不例外，要競爭“上崗”，才能在生物體中謀得“一席之地”。

　　我國科研人員近日首次證實，在腦發(fā)育過程中神經干細胞之間存在細胞競爭現象�！霸诖竽X發(fā)育過程中，為了爭奪有限的空間、能量和營養(yǎng)，神經干細胞會發(fā)生激烈的競爭。最終，競爭優(yōu)勝的細胞會存活下來，而競爭失敗的細胞會被清除。”4月18日，論文通訊作者、中國科學院遺傳與發(fā)育生物學研究所研究員吳青峰告訴科技日報記者。

　　更重要的是，他們還揭秘了腦發(fā)育過程中神經干細胞競爭的正負調控因子，并第一次在哺乳動物中證明了細胞競爭對組織器官大小的調控作用。相關研究成果論文在線發(fā)表于《發(fā)育細胞》雜志。

　　神經干細胞競爭在大腦中上演

　　早在1975年，西班牙科學家赫尼斯·莫拉達就在果蠅中發(fā)現了細胞競爭現象。隨后的50年里，科學家以果蠅為研究對象，逐步揭示了果蠅中細胞競爭的特性、機制和潛在作用。最近的研究發(fā)現，細胞競爭現象在老鼠、獼猴、牛和人類等高等動物中也存在。

　　事實上，細胞競爭是一種自然選擇機制：淘汰不適應環(huán)境的細胞，保留適應環(huán)境的優(yōu)勝細胞。

　　“然而，細胞競爭是否在所有的器官中都存在，還有待研究。特別是在大腦發(fā)育過程中，神經干細胞之間是否存在優(yōu)勝劣汰的現象，這種現象背后的驅動機制是什么？此前，科學家們完全不了解。”吳青峰坦言。

　　為了搞清楚腦發(fā)育過程中神經干細胞之間是否也存在競爭，吳青峰團隊專門開發(fā)了一種新的嵌合體標記與追蹤系統。

　　利用這一新方法，研究人員在胚胎鼠大腦中誘導出不同的基因嵌合體。

　　追蹤后，他們發(fā)現，攜帶不同基因型的神經干細胞有著完全不同的命運，甚至“兄弟相煎、骨肉相殘”的戲碼都在上演：有的干細胞發(fā)生了明顯的克隆性擴增，有的干細胞則走向了凋亡，還有一些干細胞被鄰近細胞吞噬。

　　這些神經干細胞的命運為什么會如此不同？

　　帶著這個疑問，研究人員鑒定出兩個可驅動神經干細胞競爭的關鍵因子——Axin2和p53。

　　“我們發(fā)現，Axin2基因缺失的干細胞，在嵌合體環(huán)境中會成為失敗者，面臨被清除的命運；而那些攜帶p53基因突變的干細胞，會顯著擴增，成為‘勝者’�！眳乔喾褰忉�。

　　10%的干細胞產生超30%的腦神經元

　　作為“幕后推手”，Axin2和p53基因究竟是如何工作的？這引起了科研人員的好奇。

　　他們進一步解析了神經干細胞競爭的空間特性和分子機制。“我們不僅發(fā)現了大腦中的神經干細胞競爭的空間分布規(guī)律，而且發(fā)現Axin2基因可通過調控p53基因的蛋白穩(wěn)定性影響細胞競爭，但更深入的機制還有待挖掘�！眳乔喾褰忉尩�。

　　由于利用基因嵌合體誘導技術觀察神經干細胞競爭，可能存在一定程度的人為因素，為了更客觀地探究神經干細胞的競爭情況，科研人員又進一步探索了天然發(fā)生的內源性現象。

　　在4年多的時間里，科研人員收集了1000多個小鼠大腦，對神經干細胞進行了短期和長期克隆分析�！岸唐诳寺》治隹梢杂^察到干細胞之間的競爭狀態(tài)，長期克隆分析可以反映競爭對其子孫后代細胞的影響�！眳乔喾逭f。

　　研究發(fā)現，位于金字塔頂端的10%的神經干細胞是“勝者”，它們最終產生了30%—40%的大腦神經元，而位于金字塔底層的10%的神經干細胞只貢獻了1%—2%的神經元。

　　值得一提的是，在發(fā)育早期被清除掉的干細胞，沒有任何機會產生子代神經元。

　　對此，吳青峰解釋說：“那些位于金字塔頂端的神經干細胞的存在可能對腦結構的穩(wěn)定和腦功能的實現具有重要意義，但同時也會帶來隱患。如果這些位于金字塔頂端的神經干細胞攜帶了致病突變，其子代神經元就會繼承下去，更容易引發(fā)疾病�！�

　　給神經干細胞的競爭能力“打分”

　　科研人員并沒有就此止步。為了驗證上述研究結果的可靠性，他們又利用單細胞和群體細胞轉錄組測序技術，創(chuàng)建了與細胞表型、細胞基因型和細胞轉錄組型相關的三個數據集。

　　在這三個數據集的基礎上，科研人員鑒定了細胞競爭的分子特征，并開發(fā)了失敗者特征評分系統，給干細胞“打分”�！暗梅衷礁撸�干細胞的競爭能力越弱�！眳乔喾逭f。

　　基于這個方法體系，科研人員發(fā)現，神經干細胞的評分高低與Axin2水平呈負相關，而與p53信號通路、壓力響應通路、蛋白折疊通路等的激活水平呈正相關。

　　“這一結果表明，內源性神經干細胞競爭是存在的，并依賴于競爭調控因子的表達水平�！眳乔喾逭f，這意味著，競爭調控因子的內在差異性表達引發(fā)了神經干細胞之間的競爭，把這些競爭調控因子的表達調整到相同的水平，就可以削弱細胞競爭。

　　當研究人員把這兩個競爭調控因子的表達水平調整至相同水平時，他們驚喜地發(fā)現，大腦皮層會產生一定程度的擴張，神經元數目也顯著增多�！斑@意味著，細胞競爭對組織器官大小有調控作用�！眳乔喾鍙娬{。

　　在吳青峰看來，這項研究為探索神經細胞之間的競爭打開了新的大門，提供了方法與策略，也為探索腦腫瘤、腦發(fā)育疾病和神經元脆弱性的起源提供了新的視角。