細胞就像是我們身體里的“小型計算機”一樣，每時每刻都在接收、處理和傳遞各種信息，并根據(jù)這些信號做出快速反應(yīng)。如果我們能夠控制這些細胞，讓它們像計算機一樣進行復雜的運算和邏輯操作，會發(fā)生什么呢？

　　7月31日，浙江大學醫(yī)學院附屬第四醫(yī)院、浙江大學“一帶一路”國際醫(yī)學院、浙江大學國際健康醫(yī)學研究院再生與衰老醫(yī)學中心邵佳偉研究員團隊在國際頂級雜志《Cell》上發(fā)表了最新研究成果，首次提出利用“三態(tài)門”電路/邏輯來設(shè)計基因線路的策略(TriLoS)，為人體細胞編寫“代碼”，使其能夠開展智能生物計算和細胞療法。

　　為細胞設(shè)計“編程語言”

　　計算機之所以能實現(xiàn)復雜的運算，關(guān)鍵在于它們能根據(jù)“0”和“1”兩種電平狀態(tài)進行邏輯運算。類似地，細胞內(nèi)的基因表達系統(tǒng)也有兩種狀態(tài)——基因表達(活躍)或不表達(非活躍)。于是，科學家們嘗試將電子工程中的“0/1”邏輯引入到生物細胞，讓細胞也能進行類似的邏輯運算。

　　比如，我們可以通過人工設(shè)計基因線路，將其作為“生物邏輯門”，使細胞能夠處理各種生物信號，最終實現(xiàn)諸如加法、減法等復雜的數(shù)字運算。這就好比給細胞“植入”了計算能力，使它們可以像計算機一樣執(zhí)行各種指令。

　　但是，由于哺乳動物細胞基因調(diào)控的高度復雜性，加上現(xiàn)有可用的人工基因線路還不夠成熟，以及缺乏完善的理論指導，哺乳動物細胞生物計算的發(fā)展極其困難。單細胞多層次復雜邏輯基因線路一直停滯于2012年的半加器和半減器。

　　為了突破上述的技術(shù)瓶頸并為復雜基因線路的設(shè)計和生物計算推出一套完整的理論體系，團隊首次提出了TriLoS設(shè)計原則，一種基于“三態(tài)門”電路的原理設(shè)計出來的基因線路編程策略，讓細胞編程有了合適的“語言”。

　　拓展細胞計算潛力

　　顧名思義，“三態(tài)門電路”有三種狀態(tài)，除了一般邏輯電路具有高(1)、低電平(0)兩種狀態(tài)外，還具有第三種高電阻(Z)狀態(tài)，該狀態(tài)由電路的上游輸入信號(B)控制。例如，當上游的控制信號打開時，下游就會根據(jù)輸入信號A產(chǎn)生0或1的輸出；但當控制信號關(guān)閉時，輸出就變成了高阻抗狀態(tài)Z，相當于一個“靜默”狀態(tài)。利用多重三態(tài)門構(gòu)建復雜電路時，可以保證多模塊的靈活連接，同時確保信號傳遞的速度和效率。

　　研究人員發(fā)現(xiàn)，細胞基因的表達調(diào)控過程，也可以抽象成這種三態(tài)門的模式。比如，從DNA到最終蛋白質(zhì)的整個過程，轉(zhuǎn)錄調(diào)控就相當于上游的控制信號，而翻譯調(diào)控就相當于下游的輸入輸出。通過巧妙地設(shè)計這些“生物三態(tài)門”，研究人員終于成功構(gòu)建出了復雜的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，讓細胞具備了強大的計算能力。

　　有了這種“生物編程語言”，研究人員就可以像編寫電腦程序一樣，設(shè)計出各種定制化的“應(yīng)用程序”，賦予細胞不同的計算功能，解決了現(xiàn)有研究中只能通過經(jīng)驗來盲目設(shè)計和反復試錯的設(shè)計模式。比如，可以讓細胞具有加法器或減法器的運算能力，甚至還可以實現(xiàn)更加復雜的邏輯運算。這無疑大大拓展了細胞的計算潛力，為未來精準醫(yī)療帶來了新的希望。

　　讓細胞成為“智能醫(yī)生”

　　賦予細胞新的計算能力之后，研究人員進一步將其用于疾病的精準化治療。

　　我們知道，不同的代謝性疾病都有其特有的病情變化規(guī)律。團隊在成功突破單細胞計算極限的同時，進一步強化了以生物計算視角出發(fā)的疾病治療思維，即可以將不同代謝疾病的治療程序簡化成一種數(shù)學公式，然后通過TriLoS理論體系匹配出對應(yīng)的細胞指令，開發(fā)治療程序(APP)，從而為多種代謝性疾病定制出智能化的細胞治療方案。

　　也就是說，未來我們可以讓細胞成為“智能醫(yī)生”，使其自主判斷疾病的發(fā)病類型，從而指導產(chǎn)生合適的治療蛋白，更加精準地實現(xiàn)疾病的分階段、分層次、定制化治療。

　　比如，研究人員將糖尿病根據(jù)其嚴重程度和發(fā)病機制人為區(qū)分成了肥胖、Ⅱ型糖尿病和Ⅰ型糖尿病三種狀態(tài)/類型，并根據(jù)每一類型的特點制定了使用兩種治療藥物胰高血糖素樣肽1(GLP-1)或胰島素(INS)的治療方案。相比于之前的方法，一種智能細胞一次只能治療一種狀態(tài)，而借助TriLoS實現(xiàn)的復雜細胞計算，可以在不更換植入智能細胞的情況下追蹤疾病狀態(tài)，調(diào)整生產(chǎn)治療藥物，實現(xiàn)精準治療。

　　“我們希望通過這項研究成果，將生物計算的理念應(yīng)用于智能細胞的精準治療，利用可編程人體細胞對復雜疾病進行數(shù)字邏輯化的治療，從而讓疾病治療更加智能化、精準化和個性化�！鄙奂褌フf。