腸癌是怎么來的？是慢性腸炎發(fā)展來的嗎？怎么發(fā)展的？

　　浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院腫瘤內(nèi)科副主任、副主任醫(yī)師韓衛(wèi)東承擔(dān)的浙江省自然科學(xué)基金杰出青年項(xiàng)目“自噬在炎癥相關(guān)性結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展中的作用及機(jī)制研究”近期通過了結(jié)題驗(yàn)收，該研究揭示了自噬與腸炎及腸癌發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，為相關(guān)疾病的精準(zhǔn)治療提供了理論依據(jù)和技術(shù)支持。

　　研究表明，炎癥性腸病患者腸道內(nèi)存在特定亞群的優(yōu)勢(shì)生長的條件性細(xì)菌，如革蘭氏陽性球菌屬—鏈球菌，革蘭氏陰性球菌屬—大腸桿菌，通過誘導(dǎo)腸道炎癥反應(yīng)而非直接的致腸上皮基因突變作用誘發(fā)炎癥相關(guān)性結(jié)直腸癌。腸黏膜下固有免疫系統(tǒng)是腸道抵御微生物入侵的第一道防線，其主要由巨噬細(xì)胞組成。進(jìn)入腸道黏膜的細(xì)菌，可以結(jié)合巨噬細(xì)胞的模式識(shí)別受體，如胞內(nèi)NOD樣受體和胞膜Toll樣受體(TLR)，從而激活其釋放大量炎癥因子，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)。

　　在浙江省自然科學(xué)基金的資助下，韓衛(wèi)東和他的研究團(tuán)隊(duì)前期利用AOM/DSS誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)鼠CAC模型發(fā)現(xiàn)，激活自噬可以抑制腸炎，降低腸上皮細(xì)胞異性增生，抑制自噬可以抑制腸癌細(xì)胞增殖。

　　在此基礎(chǔ)上，研究人員利用敲除自噬關(guān)鍵基因ATG7的條件進(jìn)一步開展了以下工作：其一，建立可被他莫昔芬誘導(dǎo)的自噬缺陷實(shí)驗(yàn)鼠，并用AOM+DSS誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)鼠發(fā)生CAC，證實(shí)了自噬在CAC發(fā)生、發(fā)展過程中具有雙重作用，在CAC發(fā)生期主要作為抑癌機(jī)制，而在CAC發(fā)展期主要作為促癌機(jī)制。

　　其二，建立了巨噬細(xì)胞特異敲除ATG7的實(shí)驗(yàn)鼠品系，證實(shí)了抑制自噬可以促進(jìn)M1型并抑制M2型巨噬細(xì)胞極化，促進(jìn)DSS誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)鼠急性腸炎及實(shí)驗(yàn)鼠CAC的發(fā)生。同時(shí)建立了腸上皮特異敲除ATG7實(shí)驗(yàn)鼠，證實(shí)上皮細(xì)胞自噬缺陷可導(dǎo)致腸道CD8+T細(xì)胞浸潤增加，抗腫瘤免疫增強(qiáng)，抑制AOM+DSS誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)鼠CAC。

　　其三，證實(shí)自噬抑制劑羥氯喹(HCQ)可以下調(diào)CAC腸固有層免疫細(xì)胞炎癥反應(yīng)和ROS釋放，抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)周期停滯和凋亡。該研究深入解析了自噬在CAC發(fā)生、發(fā)展中的雙重作用，為治療此疾病提供了新的思路和策略。

　　在該研究支持下，韓衛(wèi)東課題組發(fā)表研究性SCI論文10篇，培養(yǎng)博士后1名、博士生5名，后續(xù)研究得到國家自然基金面上項(xiàng)目等支持。相關(guān)研究成果獲得2018年浙江省自然科學(xué)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)。

　　本報(bào)記者金樂平通訊員王楠陸丹旸