在腫瘤免疫治療領(lǐng)域，三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)(TLS)作為腫瘤微環(huán)境中的“免疫樞紐”，其發(fā)育狀態(tài)與患者預(yù)后及治療響應(yīng)密切相關(guān)。記者5月9日從三亞華大生命科學(xué)研究院獲悉，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院聯(lián)合該研究院等團(tuán)隊(duì)，利用自主研發(fā)的高分辨率時(shí)空組學(xué)技術(shù)Stereo-seq，首次繪制出肝細(xì)胞癌中三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)的全景發(fā)育圖譜，揭示色氨酸代謝通路在三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)成熟過程中的關(guān)鍵調(diào)控作用。該研究為肝癌及多種實(shí)體瘤的早期診斷和免疫治療方案優(yōu)化提供了全新策略。相關(guān)成果近日發(fā)表在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《癌細(xì)胞》上。

　　研究團(tuán)隊(duì)對(duì)肝細(xì)胞癌患者的三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)進(jìn)行原位鑒定與精準(zhǔn)注釋，在國(guó)際上首次建立了基于發(fā)育軌跡的三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)分類模型。團(tuán)隊(duì)通過整合基因表達(dá)特征、空間共表達(dá)模式及免疫細(xì)胞空間聚類分析，在患者隊(duì)列中識(shí)別出937個(gè)三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)，其中成熟型69個(gè)。

　　該研究首次將未成熟三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)細(xì)分為“趨向成熟型”和“偏離成熟型”兩類，前者表現(xiàn)出T細(xì)胞功能通路顯著激活及與B細(xì)胞的緊密互作，提示其在免疫治療中具有關(guān)鍵調(diào)控潛力。借助機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)，團(tuán)隊(duì)實(shí)現(xiàn)了三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)狀態(tài)的精準(zhǔn)區(qū)分，突破了傳統(tǒng)“成熟/未成熟”的二元分類局限，揭示了三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)發(fā)育的連續(xù)性動(dòng)態(tài)過程，為臨床預(yù)判免疫治療效果提供了新的分子標(biāo)志物。

　　通過深度數(shù)據(jù)挖掘，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)肝癌細(xì)胞的色氨酸代謝通路對(duì)三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)成熟具有決定性影響。為驗(yàn)證這一機(jī)制，團(tuán)隊(duì)在小鼠肝癌模型中開展功能實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)低色氨酸飲食可顯著提升成熟三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)密度，改善腫瘤微環(huán)境。進(jìn)一步研究表明，色氨酸代謝通路是調(diào)控三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)成熟及免疫治療響應(yīng)的關(guān)鍵靶點(diǎn)。這一發(fā)現(xiàn)為開發(fā)“代謝調(diào)控+免疫治療”聯(lián)合方案提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

　　三亞華大生命科學(xué)研究院主任科學(xué)家白寅琪表示，研究發(fā)現(xiàn)“趨向成熟型”三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)與免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效高度相關(guān)，未來可通過檢測(cè)這類三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)的存在及狀態(tài)，篩選最可能受益的患者群體。