很多自身炎癥性疾病是一類單基因的遺傳病，通常講來就是周期性、反復性的發(fā)燒伴隨皮疹、關節(jié)炎等癥狀。之前一般認為是感染引起的，很少與遺傳病聯(lián)系起來，所以在治療上以廣譜性抗生素類藥物為主，但是實際上并沒有效果。

　　浙江大學生命科學研究院研究員周青實驗室經(jīng)過與醫(yī)院合力攻關，首次發(fā)現(xiàn)人類受體相互作用蛋白RIPK1變異可以導致自身炎癥性疾病。這項研究成果于12月12日(北京時間)被國際頂級期刊《自然》在線刊登。

　　前段時間，復旦大學附屬兒科醫(yī)院主任王曉川接診了一名患兒，王曉川判斷，孩子很有可能患有自身炎癥性疾病，很可能發(fā)生了一個尚未被發(fā)現(xiàn)和闡明的新基因突變。于是，王曉川把這個患兒的基因組數(shù)據(jù)交給了周青團隊重新解析。

　　周青團隊通過生物信息學分析后，很快發(fā)現(xiàn)患兒的RIPK1基因存在單堿基突變，導致其編碼的RIPK1蛋白在蛋白酶Caspase-8的切割位點發(fā)生氨基酸變化，影響其被Caspase-8的正常切割。RIPK1是受體相互作用蛋白(RIP)激酶家族的一員，參與了決定細胞“生死存亡”的多種重要信號通路，其激酶活性在RIPK1依賴的細胞凋亡和細胞程序性壞死進程中發(fā)揮重要的調節(jié)作用。

　　正常人全長和切割的RIPK1并存，所以并不會發(fā)生健康問題。而在RIPK1發(fā)生突變的病人體內，全長的RIPK1蛋白比例提高，切割的RIPK1減少了。為什么會發(fā)生這種變化呢？在對致病機制的研究中，課題組發(fā)現(xiàn)患者體內的RIPK1蛋白在這個位點發(fā)生了氨基酸突變，使得原本應該被切割的它“毫發(fā)無損”，仍然處于全長蛋白狀態(tài)，就像做了個整容術，“切割機”認不出來也就無從下手了。

　　“這種新型自身炎性疾病的發(fā)病機制是一個惡性循環(huán)�！敝芮嗾f，由于發(fā)生基因突變導致RIPK1蛋白無法被蛋白酶精準定位切割，這樣一來，它就持續(xù)處于激活的狀態(tài)，導致更多細胞的凋亡和壞死，而細胞的凋亡與壞死可激活炎癥因子的釋放，增加的炎癥因子又進一步促進了細胞的死亡。

　　周青還收到了來自加拿大的一個患有相似疾病表型家系的數(shù)據(jù)：35歲的媽媽和她的三個兒子，患有不明原因的反復發(fā)燒，伴有淋巴結腫大、肝脾腫大等。而他們全外顯子測序數(shù)據(jù)的分析結果顯示，該家系的RIPK1基因也攜帶有相同位點的突變。同時，課題組在研究中還意外地發(fā)現(xiàn)病人皮膚成纖維細胞對于不同種類的細胞死亡都有較高程度的抵抗反應。研究進一步發(fā)現(xiàn)，皮膚成纖維細胞內，RIPK1、TNFR1等蛋白表達水平明顯下調，細胞內的還原性谷胱甘肽(GSH)含量高，活性氧(ROS)含量低，這些變化部分解釋了細胞對不同死亡形式的抵抗。這一現(xiàn)象提示病人成纖維細胞為應對RIPK1變異導致的對多種刺激的高敏感性發(fā)展出多種補償機制來維持機體穩(wěn)態(tài)。

　　在這項研究中，科研人員表發(fā)現(xiàn)炎癥因子IL-6在病人體內大量表達及其引發(fā)機制，建議在臨床中使用針對IL-6受體的抑制劑。于是王曉川對患兒使用了IL-6受體抑制劑，很快，患兒的癥狀得到明顯好轉�！罢�是因為對疾病機理有了深度研究，才可以更加精準地用藥�！�

　　本報記者林潔通訊員柯溢能