很多自身炎癥性疾病是一類單基因的遺傳病，通常講來(lái)就是周期性、反復(fù)性的發(fā)燒伴隨皮疹、關(guān)節(jié)炎等癥狀。之前一般認(rèn)為是感染引起的，很少與遺傳病聯(lián)系起來(lái)，所以在治療上以廣譜性抗生素類藥物為主，但是實(shí)際上并沒有效果。

　　浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院研究員周青實(shí)驗(yàn)室經(jīng)過(guò)與醫(yī)院合力攻關(guān)，首次發(fā)現(xiàn)人類受體相互作用蛋白R(shí)IPK1變異可以導(dǎo)致自身炎癥性疾病。這項(xiàng)研究成果于12月12日(北京時(shí)間)被國(guó)際頂級(jí)期刊《自然》在線刊登。

　　前段時(shí)間，復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院主任王曉川接診了一名患兒，王曉川判斷，孩子很有可能患有自身炎癥性疾病，很可能發(fā)生了一個(gè)尚未被發(fā)現(xiàn)和闡明的新基因突變。于是，王曉川把這個(gè)患兒的基因組數(shù)據(jù)交給了周青團(tuán)隊(duì)重新解析。

　　周青團(tuán)隊(duì)通過(guò)生物信息學(xué)分析后，很快發(fā)現(xiàn)患兒的RIPK1基因存在單堿基突變，導(dǎo)致其編碼的RIPK1蛋白在蛋白酶Caspase-8的切割位點(diǎn)發(fā)生氨基酸變化，影響其被Caspase-8的正常切割。RIPK1是受體相互作用蛋白(RIP)激酶家族的一員，參與了決定細(xì)胞“生死存亡”的多種重要信號(hào)通路，其激酶活性在RIPK1依賴的細(xì)胞凋亡和細(xì)胞程序性壞死進(jìn)程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。

　　正常人全長(zhǎng)和切割的RIPK1并存，所以并不會(huì)發(fā)生健康問(wèn)題。而在RIPK1發(fā)生突變的病人體內(nèi)，全長(zhǎng)的RIPK1蛋白比例提高，切割的RIPK1減少了。為什么會(huì)發(fā)生這種變化呢？在對(duì)致病機(jī)制的研究中，課題組發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)的RIPK1蛋白在這個(gè)位點(diǎn)發(fā)生了氨基酸突變，使得原本應(yīng)該被切割的它“毫發(fā)無(wú)損”，仍然處于全長(zhǎng)蛋白狀態(tài)，就像做了個(gè)整容術(shù)，“切割機(jī)”認(rèn)不出來(lái)也就無(wú)從下手了。

　　“這種新型自身炎性疾病的發(fā)病機(jī)制是一個(gè)惡性循環(huán)�！敝芮嗾f(shuō)，由于發(fā)生基因突變導(dǎo)致RIPK1蛋白無(wú)法被蛋白酶精準(zhǔn)定位切割，這樣一來(lái)，它就持續(xù)處于激活的狀態(tài)，導(dǎo)致更多細(xì)胞的凋亡和壞死，而細(xì)胞的凋亡與壞死可激活炎癥因子的釋放，增加的炎癥因子又進(jìn)一步促進(jìn)了細(xì)胞的死亡。

　　周青還收到了來(lái)自加拿大的一個(gè)患有相似疾病表型家系的數(shù)據(jù)：35歲的媽媽和她的三個(gè)兒子，患有不明原因的反復(fù)發(fā)燒，伴有淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大等。而他們?nèi)�外顯子測(cè)序數(shù)據(jù)的分析結(jié)果顯示，該家系的RIPK1基因也攜帶有相同位點(diǎn)的突變。同時(shí)，課題組在研究中還意外地發(fā)現(xiàn)病人皮膚成纖維細(xì)胞對(duì)于不同種類的細(xì)胞死亡都有較高程度的抵抗反應(yīng)。研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，皮膚成纖維細(xì)胞內(nèi)，RIPK1、TNFR1等蛋白表達(dá)水平明顯下調(diào)，細(xì)胞內(nèi)的還原性谷胱甘肽(GSH)含量高，活性氧(ROS)含量低，這些變化部分解釋了細(xì)胞對(duì)不同死亡形式的抵抗。這一現(xiàn)象提示病人成纖維細(xì)胞為應(yīng)對(duì)RIPK1變異導(dǎo)致的對(duì)多種刺激的高敏感性發(fā)展出多種補(bǔ)償機(jī)制來(lái)維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)。

　　在這項(xiàng)研究中，科研人員表發(fā)現(xiàn)炎癥因子IL-6在病人體內(nèi)大量表達(dá)及其引發(fā)機(jī)制，建議在臨床中使用針對(duì)IL-6受體的抑制劑。于是王曉川對(duì)患兒使用了IL-6受體抑制劑，很快，患兒的癥狀得到明顯好轉(zhuǎn)�！罢�是因?yàn)閷?duì)疾病機(jī)理有了深度研究，才可以更加精準(zhǔn)地用藥�！�

　　本報(bào)記者林潔通訊員柯溢能